《圣域》的基本操作方法有些类似于《暗黑破坏神》，用鼠标左键单击某一地点。
主角即向该地跑去，如果按住Shift键则主角会慢步走过去，如果按住鼠标左键不放，则主角会一直跑。在游戏中按住Alt键即可显示当前画面中所有人物及可操作物品的名称，这有利于玩家方便地找到那些可以打开的容器。容器被打开后通常会有一些金钱或装备掉落到地上（打死某些敌人也会有东西掉在地上），这时可按下A键，主角会自动将周围地上的所有金钱、装备捡到包内（仅限于单机模式）。按I键可打开背包（BACKPACK），点击背包界面左下角的箭头可自动整理包内物品，右键单击可使用或装备包内物品，左键单击可将包中的武器拿起放到画面下方左侧的快捷窗口中使用。
另外在这个界面下还可以切换到战斗技能窗口（热键F）和连续技窗口（热键C），左键单击“拿”起一个技能或连续技图标，可放到画面最下方右侧的快捷窗口中以选择使用。随着主角级别的提升，画面下方的快捷窗口会越来越多，可用1、2、3、4、5切换武器，用6、7、8、9、0切换技能或法术。那么为什么要有如此多的切换窗口呢？是因为游戏中的敌人会有各不相同的抗性，有的抗火，有的抗毒，有的抗魔，有的抗物理攻击（鼠标指向敌人时在敌人名字下方会有相应的图标显示），因此只有换用相对应属性的武器或技能，才能达到最好的攻击效果。
