单人PK并不是五毒的强项，但是对土系的克制是毋庸质疑的。武当的无我是靠内力维持的，所以刀毒的无形蛊可以较为容易的对付，不过剑武的闪避能力不俗，因此不能小看。而掌毒就要好些，叠起来可以让武当吃尽苦头。昆仑的玄天无极对毒伤的抵御效果极差，近乎可以忽略，对于五毒来说是很容易对付的，不过稍微注意以下剑昆仑，如果被其90级技能爆出会心的话也是有秒杀的可能的，不过这种事情要靠运气，并不常见。在金系面前，五毒是比较弱势的，少林80%的反弹足可以对抗其毒攻，天王的高攻击也让五毒们难于还手，不过如果触发掌毒的驱毒术还是可以赌一把的。对付枪天王还可以利用化骨绵掌来放风筝，无形蛊也可以用来打消耗战。锤天王比较棘手，由于抗性的问题让掌毒比较头疼，刀毒的无形蛊还是可以限制一下的，不过胜算还是很小。
对其他门派的时候五毒并不占优，水系门派以内功远程攻击为主，攻击不低同时抗性较五毒稍强，广泛的辅助能力对于五毒来说是很不容易战胜的，刀毒还好，可以吸蓝，掌毒就比较无奈了。火系的高攻还是在五毒面前还是比较可观的，不过还可以利用多样的诅咒来与之纠缠。就连同为木系的唐门和明教，在五毒面前也略占上风，不过陷阱的出招速度慢，掌毒硬拼以下是有机会的，不过高闪避的唐门对于刀毒来说很难对付。锤明教是急行军，突击性可以让打慢战的五毒比较郁闷，剑明教的单挑较弱，不过招牌三连的威力是比较可怕的。五毒的PK是一场持久战，挺到最后才是赢家，对阵所有门派都是如此。
群战的时候五毒的表现还是可以的，广泛的诅咒和持续的输出可以造成很可观的杀伤力。刀五毒可以跟在肉盾之前进行诅咒，朱蛤青冥的控制效果颇为不俗，而且持续时间长，是控制系的主力；掌五毒则是狙击手，对于重点目标的定点清除效果是很好的，宋金对护旗手的化骨绵掌战术就是一个例证。群战中的五毒，就像一阵阴风，杀气凌厉让人胆寒不已。
五毒是一个PVE较强而PVP能力较弱的门派，持久战才是关键，把人当怪打，你会收到别样的效果。
