道具箱
本作取消了异次元空间箱，换来的是10×6共60格道具栏，游戏中可以花钱升级不断升级，最高共有120格。当道具较多时，合理放置物品就成为了关键。按L键或者R键可以切换道具的方向。不要的道具可以仍掉，仍掉的道具将从此消失，不会再出现了，所以不需要的道具最好是卖给商人。
本作中的剧情道具和金银珠宝都是放在键.宝一栏的，所以不需要担心道具栏不够。
战斗
本次变化最多的就是战斗了，当举枪后会在LEON面前出现一道红外线，当敌人出现在红外线上时会出现一红点，这时就可以攻击到敌人了，攻击敌人的不同部位敌人会做出不同的反应，损伤也不相同，不同的敌人的弱点也不相同，掌握敌人弱点和精湛的准度能使得战斗简单不少。
游戏中的敌人种类很多前期村庄中的敌人有使用斧头，叉子，匕首，炸弹等。中期城堡中的异教徒使用铁锤，镰刀，弩等武器，有的甚至利用盾牌做掩护。后期的军事基地里的敌人有使用电棒和枪械的。前期的敌人弱点在于头部，而当剧情到了夜晚后敌人若被暴头会生长出一种寄生虫，攻击力特别的高，被碰2下就死了，攻击范围又打，对付他们用阻击攻击头部一枪就死，另外它们害怕光线，所以使用闪光弹能秒杀。
道具箱
本作取消了异次元空间箱，换来的是10×6共60格道具栏，游戏中可以花钱升级不断升级，最高共有120格。当道具较多时，合理放置物品就成为了关键。按L键或者R键可以切换道具的方向。不要的道具可以仍掉，仍掉的道具将从此消失，不会再出现了，所以不需要的道具最好是卖给商人。
本作中的剧情道具和金银珠宝都是放在键.宝一栏的，所以不需要担心道具栏不够。
地图
游戏中的地图与以前大不相同，按Z键打开地图菜单后按A键可查看详细地图，R键放大地图、L键缩小地图，方向键可以上下左右移动地图。地图上的绿条表示：可以通过的门，红条表示：无法通行的门，蓝条表示：用现身上钥匙能打开的门，另外地图中的大红点表示目的地。若从商人处购买地图的话就会显示打字机，商人，Mission和宝藏。
组合键
就是所谓的QTE系统，在游戏中起到很大的作用，在敌人受到攻击后出现挣扎时靠近就会出现KICK的提示，按动A键可以踢飞敌人，也是节约弹药的一种手段。而在特殊情况时，根据提示按可以化险为夷，这点在BOSS战时得到充分的体现，显得尤其重要。
记录
游戏的记录依然是使用打字机，但是却不需要色带了，无疑说明了游戏的难度是系列里最高的。CONTINUE死忘之后不必读取最后一次记录，而是从之前一点点继续挑战。
保护ASHLEY
游戏中当ASHLEY与LEON一同行动时要注意保护好她，普通情况下ASHLEY受不了敌人2下攻击。当LEON举枪攻击敌人时ASHLEY若在面前则会蹲下来，若不辛被敌人抱起要立即将敌人击倒，否则被带走将直接GAMEOVER的，但要注意别打中ASHLEY，可是一击必杀的。
游戏中有几处地方需要双人合作才能完成，类似于BIO0的双人合作系统。
刀
本作刀的作用得到了提升，它可以用来破坏木箱和木桶，敌人受到攻击会有反应，因此刀在对付单个人时十分厉害，而且刀又不占道具栏格子，按L键就能切换出来使用，非常的方便。
