第一部
Roy Curien博士宅邸所在的DBR公司实验室发生惨剧，大批生化僵尸和怪物逃出来残杀研究人员，于是AMS特工Thomas Rogan和G二人被派去调查此事。Rogan执行这项任务还带有一些私人目的，就是去营救他的女友Sophie Richards（也是DBR的雇员）。两人赶到后见到了Sophie，但她随即被一个蝙蝠状怪物（一代二关Boss “Hanged Man”）掳走。Rogan和G穷追不舍，一直冲进Curien宅邸，经过一番与各种僵尸怪物的激战，终于在一个房间里再《死亡之屋》游戏截图(20张)次找到了Sophie。不料这时一关的Boss “Chariot (Type 27)”从天而降，用巨斧将Sophie打到墙角。打败Chariot后，已经奄奄一息的Sophie告诉二人，他们必须阻止Dr.Curien的邪恶计划，不然还会有更可怕的事发生。愤怒的Rogan决心找到Curien为Sophie复仇，在G的帮助下，他们一路披荆斩棘，干掉了Hanged Man和其他几个Curien开发出来的生化怪物，终于追上了Curien。不甘心失败的Curien亮出了他最后的王牌，强大的生化机器人Magician (Type 0)，企图靠它来毁灭自己的敌人。不料Magician遵从“毁灭一切”的指令，一出来就先杀死了Curien。Rogan和G经过一番恶战，才最终毁掉了Magician，拯救了世界。怀着阴郁的心情，两人离开了Curien宅邸。有隐藏end是两人离去时，远望宅子的大门，打开第一扇门之后却是已经丧尸化地Sophie。一代剧情到此结束。
第二部
1998年发生在Curien宅邸的惨剧，两年后在一个小镇再度爆发，全镇居民陷入了被不死生物围攻的恐慌之中。AMS特工G再次出马，前往小镇进行调查，不料被一小怪物（二代一关BOSS：Zeal)暗算，身负重伤，只好把任务转交给随后赶来的两个年轻特工，二代主角James和Gary去完成。两名年轻探员在另两位前辈Henry和Emy的配合下，查出这起恐怖事件的幕后策划者是DBR公司的主席，Mr.Goldman。Goldman比Curien还要疯狂，他认为人类对大自然犯有“原罪”，唯一的解决办法就是制造一个能够统治世界万物包括人类的超级生命体，“皇帝”。为了阻止Goldman的疯狂计划，James和Gary，开始了艰苦的战斗。在打败了重生的一代终极Boss Magician之后，他们找到了Goldman，摧毁了刚刚破壳而出的“皇帝”，Goldman自知穷途末路，跳楼自尽。二代故事到此为止。
第三部
继第二代之后，时间又过去了十几年，此时G早已退休，只有工作狂Rogan还在锲而不舍地追查神秘病毒的根源。造成死亡之屋恐怖事件的病毒莫名其妙地扩散到了全球，在世界各地引起了大规模的生化危机，人类首次面临生死存亡的考验，而敌人竟然是自己死去的同类。Rogan意识到,Dr.Curien的疯狂行为造成的影响还远未结束，他一定留下了什么人或者什么东西来继承他的“事业”。而在一次调查EFI化工厂的行动中，事实证明了他的想法。他和几名突击队员冒着大群僵尸的围攻，冲进不死生物们竭力保护着的工厂深处，队友们相继战死，只剩下他和一名叫Dan Taylor的队员还在奋力前进。不过，他们终于找到了一直在找的东西，Curien博士最后的遗物。
《死亡之屋》游戏宣传页(10张)Rogan看着眼前这美丽而又可怕的景象，正要采取行动，却听见后面传来了Dan Taylor的惨叫，回头一看，Taylor已经被打倒在地上。他的眼角余光扫到了一个巨大的黑影，接着耳边风声一响，他也被打得飞了起来，重重地砸在墙上。他最后看到的是旁边还站了个什么人，那人穿的是深色的裤子，接着世界就是一片黑暗。Thomas Rogan失踪两周后，一辆吉普车开到了EFI门口，下来两个人，分别是Rogan勇敢的女儿Lisa Rogan和虽老犹帅的前AMS英雄特工－－－－G。与父亲失去联系之后，Lisa非常担心，于是邀上Rogan的好友和老搭档G，全副武装地来到父亲的失踪地点搜寻。面对成群的不死怪物，经验丰富的G毫无惧色，Lisa却很震惊。在用霰弹枪轰倒大片的僵尸后，她惊呼:“我简直不敢相信我能够做这种事！”接下来他们当然又遇到了Boss们的重重阻拦，有曾经打伤过Rogan的死亡警卫，荡来荡去的傻瓜树懒，变态的杀人太阳花。。。在两人的枪口下被一一扫平（战斗过程略，大家都玩过，不想写成小说）。一路上，G告诉了Lisa九八年Curien官邸事件的经过，以及他和Rogan一起执行任务的经历，使Lisa发现自己以前对父亲的偏见有失公正。二人一边走一边扫荡沿途的不死怪物，最后到了ROGAN失踪的地点，惊喜地发现ROGAN还活着。但出乎他们意料的是和ROGAN在一起的还有其他人，两人警惕地抬起枪管。Rogan连忙阻止他们，并告诉他们这个戴眼镜的年轻人就是Roy Curien的儿子，Daniel Curien。从Daniel那里他们得知，Curien博士所做的一切，最初都是为了拯救Daniel的生命。Daniel患有不治之症，为了使他生存下去，Curien博士疯狂地组织试验，企图研制出可以克服死亡的药方。他成功了，但他的试验背离了人类的道德标准，为他工作的人渐渐都离他而去。Curien博士众叛亲离，愤怒之下他完成了两大“杰作”，“魔术师”和“命运之轮”，希望靠它们来报复人类社会。在Curien官邸事件中，Curien博士死于他亲手创造的魔术师之手，而“命运之轮”得以保存下来，不为人所知。康复后的Daniel看着命运之轮成长，不愿让父亲的疯狂再继续下去，于是救下了Rogan，当G和Lisa到来后，又借过G的霰弹枪，与Lisa一起去摧毁命运之轮。不巧命运之轮刚巧生长完成，它破壳而出后居然以Curien的名义自居，看来Curien博士在设计它的时候加入了一些自己的思想。它声称要毁灭一切，然后再重塑一切，Daniel和Lisa当然不会听之任之。随着两支霰弹枪的一阵爆响，命运之轮遍体鳞伤。在最后一刻，它居然还想以父亲的身份来说服Daniel帮助自己，可惜Daniel毫不领情，两人双双开枪将命运之轮炸成了碎片。世界重又回复了安宁。G搀扶着Rogan走在星光下，庆幸自己这一代已经完成了使命，以后的事可以交给Lisa和Daniel一辈去完成了。然后，Daniel和Lisa也从楼房里出来，Daniel回想着父亲的行为，认为父亲错了，但为了Daniel自己的梦想，也许日后他还会来到这里，但一定为了光明去研究可以为世界造福的东西，两个年轻人眼里也燃着希望之光。而在化工厂深处，有一个神秘人拣起了没被G和Lisa发现的病毒试管。“看来他们还不知道它的真正用途，哈哈哈哈活活......”邪恶的笑声回荡在空旷的工厂里。（这个结局比较少见，只打出过一次），还有种结局是一个僵尸开走了Lisa一行人的越野车Lisa很愤怒开枪但没用……僵尸还向玩家们招手。还有Daniel变成僵尸。
第四部
游戏开始是2000年Glodman事件3年之后的2003年，James发现小镇仍有僵尸的存在.于是和他的搭档Kate一起前往事发地点调查真相，结果被困在位于地下的档案室内，两人发出救援信号后开始漫长的等待。两周之后，男女主角看见PDA上有反应并且发生大地震，刚开始以为是援兵到了，结果通过监视器发现原来是大量的僵尸开始冲击档案室，于是两人带上所有的弹药准备背水一战，杀出重围！两人一路艰辛杀到下水道时，不巧碰见了M1boss（Type 0053 Justice）一个喜欢舔人的巨恶心怪物，干掉他后两人赶往备用电梯，结果刚上电梯就被M2boss（Type 6805 Lovers）一个大蜘蛛破坏，两人干掉蜘蛛后只好改乘地铁，赶上地铁又碰上了M3boss（Type 1210 Empress）电锯女皇（二代中Type 205 Strength的老婆）两人一番苦战杀出了地铁终于来到地面，然后又碰上了M4boss（Type 0483 Temperance）一个刀枪不入的大胖子，两人用大笨钟将其砸死后发现整个小镇一片狼藉，没有任何人生还的可能，而且Goldman发来信息说他安置了一个核弹，将在一小时候爆炸。于是两人开车通过大桥前往Goldman的大楼，而且那辆车大家都很熟悉，没错，就是2代的那辆车。上车后，接着就是一幕幕大家熟悉的场景，包括打河怪的那座大桥等等，值得一提的是，2代里河怪弄出的那个大洞仍在，只不过里面没水了，取而代之的是一堆僵尸......等到Goldman的大楼后，你会遭遇一个Boss（Star），打掉他后便会坐上那熟悉的电梯前往Goldman的办公室，在这关中，一路遇到的杂兵是一群机器兵，基本上和僵尸没啥区别．故不再陈述．到了Goldman的办公室，Kate便会走上前去调查桌上的笔记本电脑，里面显示最终Boss就在楼下的图案里． 说到这里，有必要介绍一下，玩过2代的朋友也许还记得在快打Magician(就是放火球的那个)的时候，有一个境头，放出了Goldman大楼前有一个类似魔法阵的图案,没错,4代的最终Boss就是从那里面出来的,是个大家伙,有两个形态,第一形态有点像蜻蜓,第二型态有点像蜘蛛,K死他后James和Kate发现他竟然还有第三型态,于是James义无反顾地冲上前去用PDA和他同归于尽。