游戏一开始是前情提要，简要回顾了一代的故事背景，没玩过一代的玩家建议先去玩一玩一代《丧尸危机-全城爆发》，这样对整个故事有个更清晰的了解。
游戏开始后镜头切换到某个神秘将军的办公室，那就是将活人改造成无思想的生化人的“掌控”计划的最高负责人卡达菲将军，他们已经发现了杰克等人的位置，准备实行抓捕，究竟杰克能否逃过此劫呢？
镜头转到杰克这边，杰克将爱妻露茜安葬后，接到妹妹婕西卡的电话，但电话很快被切断，杰克觉得不妙立刻返回大楼。
杰克回到大楼后发现和自己同生共死的同伴乔治和汤姆倒在血泊之中，通过中枪后装死的洛特口中得知大家都被政府军抓走了。
杰克立刻前往地下车库找了一辆车前往监狱，但在监狱门口不幸遭到了政府军的伏击，重伤昏迷，在危急时刻两位神秘的人员赶到救走了杰克。
几天后，杰克醒来发现自己身处一个简陋的医护室中，得知是一个名叫自由之翼的组织救了他。通过和组织首领约翰的交流，杰克决定暂时加入组织合作救出妹妹婕西卡。
杰克一人前往监狱，通过秘密的通道成功进入了监狱，但后来发现这是一个预设的陷阱，此时约翰的妹妹梅丽萨赶到，二人成功逃出监狱。
二人回到自由之翼基地，发现基地已被袭击，约翰牺牲，通过约翰的手表录音得知组织里出了叛徒查维斯。
在安葬了基地牺牲的同伴后，杰克接到洛特的电话，得知他外出行动也失败了，和他同行的同伴也被抓住，杰克决定回到金牛市再作打算。
回到金牛市后，杰克得知接到了一封邮件，是被政府军艾历克斯发来的，但邮件内容经过加密暂时无法解开，杰克决定先去政府兵工厂寻找被抓住的同伴。
经过重重战斗，杰克来到兵工厂内部，见到了以前的战友雷斯特，雷斯特以军人的态度坚决执行政府的命令，杰克不得不与他展开战斗。战胜雷斯特后，杰克来到内部的监狱，找到了被关起来的同伴，但其中一名同伴受了重伤。
杰克从兵工厂机库里找到一架武装直升机，三人乘坐缴获的直升机返回井中月大厦。
梅丽萨知道刚获救的萨姆对黑客破解工作很擅长，决定让萨姆开始对艾历克斯的邮件开始解密工作。
第二天，萨姆成功解开了邮件，杰克得知艾历克斯现在和艾米丽正在雷纳市的政府大楼里，杰克决定前去救二人，有艾米丽在也正好可以医治威廉的伤势。
在政府大楼血战后，杰克终于救回了艾历克斯现在和艾米丽二人，但威廉的伤势突然加重，经过艾米丽的诊查得知如果不能尽快医治那威廉就会有生命危险，但没有救治最需要的药物。
杰克前往医院寻找药物，但医院已经停电，无法进入仓库找药，杰克前往医院外的电力室恢复电力。
在地下室里杰克遭到了巨大鳄鱼的追杀，杰克最终成功杀死巨大鳄鱼，成功恢复电源找到了药物。
在艾米丽的救治下威廉成功康复，从艾历克斯破解出的文件中杰克得知了曾经救下自己的博士和妹妹婕西卡正被关在伊卡洛斯研究所中。
杰克前往研究所，在研究所中发现了被改造中的查维斯，查维斯在一番痛苦挣扎后变成了无思想的生化改造人，战斗胜利后，杰克找到了博士，但没有发现婕西卡的踪影。此时听到扩音器传来广播声，是卡达菲将军的声音，卡达菲将军告知杰克，如果不在三天内带领大家去指定的金太阳大楼投降，就处死婕西卡。
杰克在一番考虑后决定单身前往金太阳大楼解救婕西卡。
金太阳大楼有10层，敌人非常厉害，杰克经过一场苦战后，杀到大楼最顶部，在天台见到了卡达菲将军和婕西卡，杰克假装投降，击伤卡达菲，成功救下了婕西卡，但卡达菲将军已经乘上直升飞机准备逃跑，幸好此时梅丽萨赶到，将防空导弹交给了杰克，杰克用三发导弹轰下了卡达菲将军乘坐的直升飞机。
杰克不放心，一人赶到直升飞机的残骸处，发现卡达菲将军还没有死，将军拒绝投降，孤注一掷对自己注射了最新研制的改造液，变成了超强的怪物。
怪物会变身两次，第一次变身后必须在其睁开眼睛时攻击其眼珠才能对其造成伤害，在一番血战后，杰克终于消灭了怪物，胜利后和赶来的梅丽萨互相表白拥抱接吻，然后带着妹妹婕西卡一起返回金牛市，对他们来说，这一切或许都已经结束了……
