人的一生能承受多少伤痛呢？这或许没有一个标准的答案，但是对于乔尔来说，失去莎拉这一件事就足够了。浩劫爆发之后的20年间，乔尔变得冷静、残酷而难以相信任何人，并对于在这个劫后世界中生存下去非常熟练。不过对他来说，在失去莎拉之后，或许这一切最大就只是为了「活着」而已，而没有更多其他值得追求的东西。
20年后的乔尔在隔离区做着「走私者」的工作，与他的伙伴泰丝两人，负责替人将物资从墙外弄进来…或者把东西给弄出去。这天，泰丝带回了一个情报，与两人在工作上有过节的男人「罗伯特」的消息。
于是两人决定前往罗伯特的藏身处，好好会一会这位「老朋友」。来到了封锁区区域间的岗哨，他们拿出了ID让卫兵检查，但是在就要放行通过的瞬间，附近突然一声巨响，发生了爆炸！卫兵也紧急将铁栅给封锁起来，要两人立刻离开。
引起事件的是一个叫「火萤」的组织，他们不满握有军权的人们有如军阀一样高压统治隔离区，以恢复过去的政府组织为诉求征集同伴，进行着针对军队的突袭活动。
岗哨被封锁，没办法从正常路径通过，但是两人又不想就这么放过罗伯特。于是为了赶在宵禁时间以前能去而复返，他们决定从走私用的业务用通道前往罗伯特所在的隔离区。
在隔离区以外，就是没有治安部队的蛮荒地带了，有着许多流窜的暴徒，或是受感染的感染者在游荡，因此需要武装。从乔尔熟练的整备也不难看出，他在这20年间都经历了些什么，拿起武器和呼吸一样自然。
游戏中大部份的时间，会是两人一起行动的，在初期时是伙伴泰丝，之后则会是我们都知道的小女孩艾莉。场景中有许多地方，只靠乔尔一个人是没办法到达的，必须与同行的伙伴通力合作来行动。像是这个一个人上不去的高度，乔尔会先把泰丝推上去…
