在《美国末日》中，战斗有很多种选择性，你可以用枪械射击、用地上捡到的砖块等物品投掷或直接砸人、可以拿木棍铁棍盖人脑、也可以赤手空拳上去打一轮轮摆式位移（脑补版）。不过我个人觉得最实用有效率的，还是隐匿接近以后一个一个暗杀掉的方式，安全又确实。但是这场战斗因为是泰丝正面挑起的，已经失去这个选项了。
用任何你喜欢的方式解决两个小喽啰之后继续向前，会遇到更多恶毒的巫术…不对，更多罗伯特的私兵。这次就可选择当《刺客信条》玩啦。蹲下中的脚步声比较小，敌人比较不容易发现，再从视野外悄悄的接近…靠近瞬间按下「△」把目标抓住。抓住目标后，在一小段时间内我们可以拖着他走，走到比较安全的位置去。
在抓住目标的状态下，按下「□」就会对目标施展绞杀，这是我个人在玩《美国末日》中最常用的动作，可以确实杀死一个敌人，又安静，也没有需求任何物品。而如果身上有着「弹簧刀」的话，也能利用弹簧刀刺杀掉目标，比绞杀快狠准…但是初期时刺杀一次就需要消耗一把弹簧刀。
此外中期开始会遇到的奇行种（？）感染者「循声者」，比起一般的「跑者」更难对付，虽然目不视物却会听声辨位。因为循声者的头部已经完全被感染成真菌，绞杀对循声者是没有意义的，想要刺杀循声者就必须要拥有弹簧刀。
而且循声者的攻击是强制必杀的…只要被他抓到咬一口就Game Over了…完全不能进入他的射程范围。
比起来跑者就好对付的多，近战玩法还算有正面互击的本钱，也能直接绞杀放倒。
弹簧刀如果不够用，那就自己做吧！在场景上注意观察，可以收集到很多素材，初期来说主要会是剪刀、胶带、布料、酒精等。之后按下Select，只要材料足够就可以加工成道具。使用剪刀加上胶带就能生产出弹簧刀，布料加酒精则可以制作成医药包或汽油弹。
在对付敌人，尤其是感染者时…「聆听」这个动作是非常重要的。就类似像是《刺客信条》系列有鹰眼视觉、《古墓丽影》有生存直觉等特殊观察模式一样，在《美国末日》中，乔尔可以集中精神听取周遭的声音，然后以视觉化的方式标定敌人的位置。像是循声者因为会发出「滴滴滴滴滴」的呢喃声，利用聆听可以简单的判定位置。
