故事背景：继第四代之后，时间又过去了几年，此时G早已退休，只有工作狂ROGAN还在契而不舍地追查神秘病毒的根源。造成死亡之屋恐怖事件的病毒莫名其妙地扩散到了全球，在世界各地引起了大规模的生化危机，人类首次面临生死存亡的考验，而敌人竟然是自己死去的同类。ROGAN意识到,DR.CURIEN的疯狂行为造成的影响还远未结束，他一定留下了什么人或者什么东西来继承他的“事业”
在一次调查EFI化工厂的行动中，事实证明了他的想法。他和几名突击队员冒着大群僵尸的围攻，冲进不死生物们竭力保护着的工厂深处，队友们相继战死，只剩下他和一名叫DANTAYLOR的队员还在奋力前进。不过，他们终于找到了一直在找的东西，CURIEN博士最后的遗物。ROGAN看着眼前这美丽而又可怕的景象，正要采取行动，却听见后面传来了DANTAYLOR的惨叫，回头一看，TAYLOR已经被打倒在地上。他的眼角余光扫到了一个巨大的黑影，接着耳边风声一响，他也被打得飞了起来，重重地砸在墙上。他最后看到的是旁边还站了个什么人，那人穿的是深色的裤子，接着世界就是一片黑暗。
THOMASROGAN失踪两周后，一辆吉普车开到了EFI门口，下来两个人，分别是ROGAN勇敢的女儿LISAROGAN和虽老犹帅的前AMS英雄特工----G。与父亲失去联系之后，LISA非常担心，于是邀上THOMAS的好友和老搭档G，全副武装地来到父亲的失踪地点搜寻。
面对成群的不死怪物，经验丰富的G毫无惧色，LISA却很震惊。在用霰弹枪轰倒大片的僵尸后，她惊呼:“我简直不敢相信我能够做这种事!”接下来他们当然又遇到了BOSS们的重重阻拦，有曾经打伤过ROGAN的死亡警卫，荡来荡去的傻瓜树懒，变态的杀人太阳花。在两人的枪口下被一一扫平(战斗过程略，大家都玩过，不想写成小说)。一路上，G告诉了LISA九八年CURIEN官邸事件(一代的剧情)的经过，以及他和ROGAN一起执行任务的经历，使LISA发现自己以前对父亲的偏见有失公正。
二人一边走一边扫荡沿途的不死怪物，最后到了ROGAN失踪的地点，惊喜地发现ROGAN还活着。但出乎他们意料的是和ROGAN在一起的还有其他人，两人警惕地抬起枪管。ROGAN连忙阻止他们，并告诉他们这个戴眼镜的年轻人就是ROYCURIEN的儿子，DanielCurien。从Daniel那里他们得知，CURIEN博士所做的一切，最初都是为了拯救Daniel的生命。
Daniel患有不治之症，为了使他生存下去，CURIEN博士疯狂地组织试验，企图研制出可以克服死亡的药方.他成功了，但他的试验背离了人类的道德标准，为他工作的人渐渐都离他而去。CURIEN博士众叛亲离，愤怒之下他完成了两大“杰作”，“魔术师(一代的最终BOSS)”和“命运之轮(三代的最终BOSS)”，希望靠它们来报复人类社会。在CURIEN官邸事件中,CURIEN博士死于他亲创造的魔术师之手，而“命运之轮”得以保存下来，不为人所知。
康复后的Daniel看着命运之轮成长，不愿让父亲的疯狂再继续下去，于是救下了ROGAN，当G和LISA到来后，又借过G的霰弹枪，与LISA一起去摧毁命运之轮。不巧命运之轮刚巧生长完成，它破壳而出后居然以CURIEN的名义自居，看来CURIEN博士在设计它的时候加入了一些自己的思想。它声称要毁灭一切，然后再重塑一切，Daniel和LISA当然不会听之任之。随着两支霰弹枪的一阵爆响，命运之轮遍体鳞伤。在最后一刻，它居然还想以父亲的身份来说服Daniel帮助自己，可惜Daniel毫不领情，两人双双将命运之轮炸成了碎片。(死亡之屋3代剧情是跟1代有直接关系的.4代剧情是跟2代有关系的)
序章：Reminiscence(回忆)
刚开始看见Rogan和Taylor在前面跑，Rogan一直在喊“快跑，快跑”，然后一个倒霉的突击队队员就被丧尸咬死了，这时整个突击队就只有Rogan和Taylor。Rogan：可恶!让我们来对付他们。 这关所出现的怪物(后面有的我就不在多讲)
干尸鬼描述：身体瘦骨如柴的僵尸 攻击方式：近身时给你挠痒，有时候会撞你
僵尸描述：样子象一个一般的僵尸 攻击方式：把头抬起，张开觜巴咬你，有时候会撞你
水澡怪描述：身体全是绿色的，好像是从某种液体钻出来 攻击方式：有两种，一种是飞过来咬一口，一种是跳起来给你挠痒，在他钻出来的时候要狂打他，有时他的下半身被打烂了，他会用手慢慢的爬过来会给你一击
小鬼头描述：拿着两把刀，跳来跳去的小鬼 攻击方式：跳起来给你两刀，所以在他跳起来的时候必须把他打倒 干掉大量丧尸就到了命运之轮所在的房间了，这时Taylor被Death打倒在地。
Rogan：可恶! Death又用大棒子把Rogan打到了墙角，然后出现了一个穿黑色裤子的人。 Rogan：你是……你是……?
开场
在Curien官邸事件(一代的剧情)发生之前，Curien正对着患有绝症的儿子Daniel说话。 Curien：我亲爱的Daniel，不管那些医生说什么，我都永远不会放弃，如果能拯救你的生命，我情愿走入被禁止的领域。
第一关：ChasingShadows(追逐幻影)
两个星期以后，Rogan的女儿Lisa和G开车来到了Rogan失踪了的这个工厂。 G：我们与Rogan失去联系已经两个星期了，我们不能再等了，Lisa，准备好了吗? Lisa：我已经向母亲保证要把父亲带回家，我们走吧，G。 然后就会让你选择路线，选哪个都行，两条路都会遇见Death，一直前进，突然Death从地下钻了出来，可能是武器的攻击力比原来强，3里的BOSS都是不能一枪就击退的，在BOSS的血槽下面有个攻击槽，攻击BOSS的弱点就会使攻击槽减少，攻击槽没有了BOSS就会停止攻击。
怪物：肌肉男 描述：身体的肌肉十他发达的怪物 攻击方式：有三种，一种是在远距离举起拳头冲过来攻击你，一种是近身时马上给你一拳，所以在他近身时马上把他打倒,还有一种是拿起钢条来攻击你
肥仔 描述：体形非常胖的怪物
攻击方式：有三种，一种弯下腰撞你，一种是近身时用手给你挠痒，最好能瞄头,因为肥仔他是所有怪中最厚的,一种是举起油桶来砸你，所以要在他没砸种你的时候打烂油桶
食尸鸟 描述：一种以人尸体为食的鸟 攻击方式：飞上天空，当他落地时用脚爪给你挠痒，所以在他降落的时候把他给干掉 救人模式(要在怪物攻击主角前把怪物给打倒,如果成功会得一条命): 这个救人方法很简单,只要在12发子弹内把主角前两个怪物打倒就行
BOSS战：
型号：0011名称：Death(死神)弱点：头部 描述：带着军冒，手持着一根骷髅棒的死亡警卫. 打法：这个BOSS毫无难点，刚开始时打的时候可以打他差不多一半血，当靠近你挥起他的巨棒子准备要打你的时候狂打他的头部就可以了，很快第一关就过去了。 G：再见，现在有位先生正在叫门，我们去叫下Rogan。
结尾
Lisa：我很抱歉，我应该更早地体谅我的父亲……
最终关：WheelofFate(命运之轮) 终于Lisa和G来到了Rogan失踪的地方。 G：这里看起来有些不同了，我们在接近…… Lisa：在这里找到父亲之前我决不会放弃! 这里怪物和以前一样，这里就不在多讲。继续前进，干掉很多很多丧尸后来到了一个房间，终于找到了Rogan。 G：在这里。
Lisa：父亲，我就知道你还活着! 这时候，Daniel走了进来，警觉的G举起了枪。 Rogan：等等，G!这也许难以置信，但是他就是救了我的人。 Daniel：G先生，我是Curien博士的儿子，相信你们肯定很熟悉我的父亲。 Rogan：他是唯一能阻止这场灾难的人，我必须去…… Lisa：不，父亲，你受伤了，我去吧，G，请你照顾我父亲。 G：好，我把装备都给了你。无论发生什么事，你要记住，相信你自己，Lisa。 Lisa：：“相信你自己”，我今天终于明白了它的真正含义! Lisa和Daniel走了出去。 Daniel：可恶的命运之轮，你等着吧。
继续前进，走一会你遇到开场白镜头时一个突击队员被咬死，这时候他已经变成僵尸了，把他打倒后他还会再生，多打倒他几回，这时一他会发一阵光，他身上的伤已经全部修补完毕，这时你会发现他的移动速度虽然减慢，但他的血变得比刚才厚了，在多打倒他几回.打完他以后在往前走序章走过的路，到达命运之轮所在的房间。
Lisa：这是…… Daniel：这是我父亲留下的最后一样东西，我花了19年时间看着他邪恶的成长，我知道他很危险，我一直都知道，命运之轮必须被摧毁。 Lisa：但是，要怎么做? Daniel：我已经成功使程序返回，这将给我们需要的突破口。 Lisa：我只是想问，你确信要和你的父亲战斗吗? Daniel：未来是属于现在活着的人们的，我已经准备好用我的余生来赎我父亲的罪行。 Lisa：好吧，我们要相信自己! 这时，命运之轮破罩而出。 WheelofFate：我…是…Curien。我将摧毁一切，然后重塑一切!
最终BOSS战 型号：0000名称：WheelofFate(命运之轮)弱点：无法分析(胸前白色的太阳标志) 描述:一个半透明体的人造生命体 打法：命运之轮一共有5招，他会浮在空中，这时轮子周围会出现一个圈，这个圈会分成8块，然后轮子上出现一道闪电，轮子飞速旋转，再慢慢的减慢旋转速度，最后停在8块中哪一块上，他就采取相应的攻击，其实就是抽签换招，第一招飞电，BOSS停在空中，发射很多横着的飞电，只要把飞电打下来就行了，很简单，别忘了打完飞电攻击BOSS。
经过两三个回合，BOSS的攻击槽打没了之后，BOSS开始抽签，第二招飞撞，BOSS以很快的速度飞行，速度越来越快，越来越快,议刚开始速度不是很快的时候攻击BOSS的弱点，他速度快了之后，有经验的可以继续攻击，新手可以根本不打，等BOSS来撞你的时候再狂射，这招BOSS会使3次，3次之后BOSS继续抽签，第三招冲撞，BOSS移动到你的正前方，从正面来撞你，要破这招你必须开枪速度和上弹速度快，必须要在12发子弹之内打掉他的攻击糟，否则他就会在你上弹的时候撞到你。
4个回合后，BOSS继续抽签，第四招光弹这招和飞电类似，只要把火球打下来就行了，不过要注意朝你飞过来的火球哦，别忘了攻击BOSS，第五招电网，BOSS的血不多的时候，BOSS就会全身变成金色，并且血全满，开肆放电放出的一个个小电点交织成了一张网，只要把电点打下来就行了，不过要看仔细了，哪个电点离自己近，哪个离自己远，经过两三个回合，最终BOSS被我们打败了。WheelofFate：这…就是你们人类想要的世界吗?这个世界已经人口超载了。即使是你们…也要意识到这些!Daniel，你…需要…我…
Lisa：这是我们的未来，我们要自己把握!你现在应该担心更大的麻烦! Daniel：你不是我的父亲! Lisa和Daniel一齐射击，命运之轮最终变成了碎片。 Daniel：不再被过去羁绊了，我正开始向我的未来前进。 Lisa：我们走吧!他们正在等我们呢! G搀扶着Rogan，走出了工厂。 Rogan：谢谢你照顾了Lisa。 G：其实，她也很好的照顾了自己，你认为这将改变什么吗? Rogan：他们的未来!也许什么都不会改变……也许一切都将改变…...我们已经完成了我们的任务，剩下的就是他们的了.信他们自己，让他们走他们的路。 G：“他们自己”，呵呵，Lisa说话开始越来越像你了。 Rogan：等一下，你是在开玩笑吧。我猜事情已经开始变化了。世界重又回复了安宁。G搀扶着ROGAN走在星光下，庆幸自己这一代已经完成了使命，以后的事可以交给LISA和Daniel一辈去完成了。两个年轻人眼里也燃着希望之光。
在化工厂深处，有一个神秘人拣起了没被G和LISA发现的病毒试管。“看来他们还不知道它的真正用途，哈哈哈哈活活。邪恶的笑声回荡在空旷的工厂里。(这是结局之一,可能这个神秘人物又在拿那药搞什么研究)
