《狂野西部 ：毒枭》除了有三位玩家合作过关的玩法外，还支持最多12位玩家连线对战。比较有趣的地方是，玩家在进入Multiplayer选单后还可选择要担任警察（Team Cops）还是毒贩（Team Criminals）；不论玩家想要对战模式中担任哪一方，都会进入互动式的游戏大厅里才能进行开场，或搜寻游戏的功能。游戏大厅除了提供基本的找场／开场功能外，二方人马都各自有一个特别的靶场让玩家练习射击，同时透过一旁的置物柜来变更预设的枪械与技能。特别要提醒玩家的是，警察与毒贩配给的枪械各有不同，警察方大多是使用UMP冲锋枪、M4霰弹枪等制式的警用枪械，而毒贩则是使用AK、U.Z.I.等小混混专用的枪械。
在多人对战模式中扮演毒贩的玩家，进入毒贩专属的游戏大厅后，便会置身于一栋破旧但设备优良的建筑物中。
警察方的大厅当然就是在警察总部里，营造出的感觉就是整齐、干净。
虽然游戏仅提供Missions与Team Deathmatch二种玩法而已，但为了解开更多强而有力的武器来屠杀外国玩家，玩家得升到43级取得狙击枪才行，因此多人连线的耐玩度是绝对足够的。进行多人连线时比较有趣的是Missions玩法，双方人马会各自在地图的某个角落出生，当游戏操控权回到玩家手上后，得立即前往指定的地点摧毁或防守指定的物品，当某一方完成了指定的任务时，游戏便会进入下一阶段，直到游戏时间结束或完成所有任务为止。对战的过程中不仅能使用枪械来阻止对方，甚至还能开车去撞死毒贩，增添了一些现代警匪枪战中少见的载具功能。
